非遗传光神经调节是极具应用潜力的神经调控技术之一，通过递送至细胞或者组织的光电响应性材料产生的物理化学信号进行作用，能够达到最小程度的侵入性和高时空精确度。但是，目前基于光响应材料的非遗传光神经调节策略仍难以实现精确的靶向调控，是该技术发展面临的主要问题之一。微纳机器人作为一种具有精确操控性能的微纳器件，通过耦合光电激励信号，有望为精准光神经调节研究提供一种全新的手段。
近日，暨南大学化学与材料学院王吉壮/李丹教授团队与药学院师蕾教授团队合作在国际权威期刊Advanced Materials（影响因子29.4）上发表了题为“Magnetically Manipulated Optoelectronic Hybrid Microrobots for Optically Targeted Non-Genetic Neuromodulation”的重要研究成果。
图1.硅基光电复合微机器人用于靶向光神经调节
研究团队开发了基于硅纳米线太阳能电池结构的磁控复合微机器人（MOHR），MOHR能够通过旋转磁场实现精准的磁操控，同时硅基太阳能电池结构能够提供高效的光电刺激信号，可以实现可见光激发下的非遗传光神经调节。通过对构建的阿尔茨海默病（AD）神经元模型治疗，表明该微机器人能够显著促进AD病理中神经元的功能恢复，并在体内表现出良好的神经元激活效应。
图2. MOHR靶向光神经调节的示意图。
本工作中，研究者提出了一种基于硅纳米线金属-绝缘体-半导体（MIS）结构的光磁复合微机器人（MOHR），通过MIS结构的优化设计，合理化选择磁性金属作为金属端，同时也可作为磁控组分，为MOHR的精确磁操控提供了可能；此外，高效的光电转换性能够为神经调控提供足够的刺激信号（图2）。
图3. MOHR在生物环境中的单个和群体操控以及原位光刺激的神经元修复。
MOHR在实际生物环境中操纵的能力是能够应用的基础。在细胞环境和不同生物体液中的运动测试证明MOHR不仅可以在不同的液体环境，如PBS，人工脑脊液和血液中进行运动，且不同液体环境对其运动状态影响不大；还可以精确靶向到特定神经元细胞。在流动的血液环境中，也证明了摆动运动状态的MOHR具有对抗血流的效果。
此外，对于特定脑区的刺激干预，集群能够提供足够强的信号和刺激范围。因此，进一步的集群操控也具有重要意义。为了证明靶向光神经调节的性能，研究者们设计了一个桥连的双孔培养系统，将MOHR集群注入通道中间以模拟真实的生物环境，靶向到一端的培养槽内，可以看到MOHR集群的总运动距离超过10毫米。通过构建阿尔茨海默病（AD）致病因子β淀粉样蛋白多肽Aβ42寡聚物损伤的海马神经元作为AD神经元的模型，在MOHR刺激前后分别向神经元注入一系列递增电流，然后测量正常神经元和损伤神经元的放电频率以检测它们的兴奋能力。与内化MOHR的正常神经元（不含Aβ42）相比（图3i，上），Aβ42损伤神经元的放电频率降低（图3i）。然而，在这些受损神经元（含有MOHR）被激光照射激活后，神经元的兴奋性得到了恢复（图3i, j）。研究人员同时发现，具有内化MOHR的正常神经元的兴奋性没有被激光照射所改变，这表明MOHR不影响健康神经元的基础兴奋性，但可对受损伤的神经元进行再激活。
图4. MOHR光声成像操控及体内激活海马神经元。
光声成像是一种具有高精度、无损伤的成像方式，非常适合微纳机器人在实际生物体内的显像引导。如图4a所示，在光声成像的引导下，MOHR集群能够在模拟血管中实现磁操控输运。为了证明MOHR在体内的神经学作用，研究人员通过脑立体定向注射将MOHR集群注入C57BL/6小鼠海马(图4b)。MOHR内化24 h，激光照射30 min后，海马神经元明显激活，神经活性标记蛋白cFos表达显著增加(图4c,d)。
综上所述，研究人员证明了MOHR能够实现精准的磁控靶向操控，通过耦合光电刺激诱导细胞内钙浓度快速增加并发生细胞膜去极化。MOHR的这些特性使其能够恢复AD样（Aβ42损伤）神经元的兴奋性。此外，小鼠在体实验显示，MOHR在大脑中可诱导明显的神经元活动，而不会引起严重的免疫副作用。这种微纳机器人技术在精确定向的非遗传光神经调节方面具有良好的潜力，可以原位调节所需的细胞群并提高细胞兴奋性，促进AD病理中神经元的功能恢复，并在体内表现出良好的神经元激活效应，有望为神经元调控以及相关的作用机制探索的基础研究提供一种可靠的手段。
该论文第一作者为暨南大学研究生高宇昕、郭媛和博士生杨曜榕，通讯作者为王吉壮、师蕾和李丹教授，暨南大学为唯一通讯单位，香港大学唐晋尧教授课题组也参与研究。研究工作得到了国家自然科学基金、国家自然科学基金重点项目、广东省重大基础与应用基础计划、广东省重点领域研发计划、广州市科技计划项目和暨南大学等项目大力支持。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202305632
责编：李伟苗
