暨南大学融媒体中心讯5月28日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的殷鹏和李晓江团队在Nature Communications杂志上发表了题为“Caspase-4 transgenic mice exhibit cytoplasmic TDP-43 accumulation and age-dependent neuropathology”的研究论文。该团队基于前期在非人灵长类模型的研究工作 (Acta Neuropathol (2019)，Autophagy (2022)，Protein Cell (2022)，Cell Mol Life Sci (2024)，Zool Res (2025))，发现灵长类特有的酶Caspase-4可水解TDP-43，使其在胞浆聚集，并减少细胞核内的TDP-43，导致不同的病理变化。刚发表的研究论文报道该团队将灵长类特有的Caspase-4基因转入小鼠体内，成功构建了能够稳定模拟内源性TDP-43胞核丢失及胞质聚集的转基因小鼠模型，为揭示和研究ALS疾病中TDP-43的致病机制提供了新的动物模型。

在超过97%的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）患者脑中，可观察到TARDNA结合蛋白43（TDP-43）的异常病理变化——它从细胞核内“逃逸”到细胞质中及聚集造成细胞质毒性，同时核内的TDP-43减少使其正常功能降低。这一“核内丢失、胞质聚集”的双重病理事件被认为是驱动疾病进展的核心机制之一。然而，长期以来，科学家们面临的现实困境是：现有的TDP-43转基因小鼠模型大多无法充分呈现人脑中TDP-43从核内转移到胞浆这一特点，限制了对TDP-43致病机制的深入研究。

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图1. 构建可模拟内源性TDP-43病理的CASP4转基因小鼠模型

这项工作的启示在于：从大动物模型研究发现的疾病作用病理机制，可指导如何建立人源化的小鼠模型而模拟患者脑组织中的重要病理变化。CASP4小鼠模型能够在小鼠体内同时出现TDP-43的“核内丢失”与“胞质聚集”这一双重病理特征，为进一步深入研究ALS的病理机制和开发ALS新疗法提供了新型动物模型。

暨南大学附属第一医院和粤港澳中枢神经再生研究院的贾青青博士为文章的第一作者，殷鹏研究员、李晓江教授，以及暨南大学附属第一医院的黄立安主任为共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、广东省自然科学基金、生物活性分子与成药性国家重点实验室、广东省非人灵长类重点实验室、国家博士后科学基金等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73724-7

责编：苏倩怡