暨南大学融媒体中心讯 2025年6月3日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦团队在国际权威期刊Journal of Clinical Investigation（一区Top，IF 13.3）发表题为“Mutant THAP11 causes cerebellar neurodegeneration and triggers TREM2-mediated microglial activation in mice”的研究论文（论文链接：https://www.jci.org/articles/view/178349）。该研究建立了全球首个脊髓小脑性共济失调51亚型（SCA51）的动物模型，并系统解析了致病基因THAP11的时空表达特征以及其致病机制。

多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一类由单基因突变引起的神经退行性疾病。长期以来，已知的polyQ疾病共有九种，包括亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease）以及多种脊髓小脑性共济失调（SCA）亚型。2023年，研究者鉴定出一种新的SCA亚型——SCA51，被确认为第十种polyQ疾病。该病由编码转录因子THAP11的基因一号外显子中CAG重复序列的扩增突变引起。SCA51患者表现出小脑萎缩，临床症状包括步态不稳、构音障碍等。目前，突变的THAP11如何引发这些病理特征仍尚不清楚。

研究团队通过多维度实验揭示了SCA51的致病机制：首先，THAP11在小鼠和食蟹猴的小脑这一SCA51核心病变区域中显著富集，且其表达水平在脑发育过程中呈现年龄依赖性的下降趋势，但在成年小鼠和猴脑中仍可检测到稳定表达，提示THAP11不仅是早期神经发育的关键调控因子，其功能还可能延伸至成年神经系统的稳态维持；其次，成年期敲低内源性THAP11未导致神经元死亡，提示SCA51的致病机制可能并非源于 THAP11的功能丧失（loss-of-function），而更可能与其获得性功能异常（gain-of-function）有关；接着，研究人员利用AAV介导的基因递送技术，在小鼠的小脑和纹状体中分别表达THAP11-29Q和THAP11-47Q，发现突变THAP11-47Q在小脑中形成大量核内聚集体，诱导小脑浦肯野细胞（Purkinje cell）选择性变性并出现运动障碍表型；最后，通过RNA测序发现，表达突变THAP11-47Q的小脑样本中，小胶质细胞激活相关基因（如TREM2、C1qA、C1qC、Cle7a）表达显著升高，该现象在新构建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了验证。敲除TREM2基因或使用小胶质细胞清除剂PLX5562可显著缓解突变THAP11导致的神经毒性。

综上所述，本研究通过构建 SCA51 转基因动物模型，深入探讨了突变THAP11引发神经退行性变的分子机制。研究发现，成年脑内THAP11基因敲低并未引起显著的神经元丢失，这一关键结果为开发基于THAP11表达调控的靶向治疗策略提供了理论依据。更为重要的是，突变THAP11-47Q在小鼠脑内诱发典型的蛋白聚集以及小脑特异性的神经退行性病变，使SCA51成为研究神经退行性疾病中选择性易感机制的理想模型。本研究还首次揭示了 TREM2 介导的小胶质细胞活化在polyQ疾病中具有特异性，其激活模式和致病效应呈现明显的疾病背景依赖性。这一创新性发现不仅拓展了对神经退行性疾病免疫调控机制的理解，也为相关疾病的免疫干预治疗提供了新的思路和潜在靶点。

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暨南大学博士研究生阮愕舒、林静潘和湘雅医院陈召副研究员为论文的共同第一作者；杨甦研究员、李世华教授、湘雅医院江泓教授为共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省科技厅项目等基金的支持。

责编：陈国琼