暨南大学融媒体中心讯 生物医学转化研究院杨美香研究员长期致力于固有免疫细胞发育和功能的代谢和转录调控的机制研究。近日，该团队与安徽医科大学董忠军教授团队继续合作，连续在国际期刊《Cell Death and Disease》以及《Cancer Immunology Research》发文阐述NK细胞发育和功能调控的新机制。自然杀伤（Natural killer, NK）细胞作为机体一类重要的固有免疫细胞，对于宿主的抗病毒和抗肿瘤免疫的建立是不可或缺的。探讨NK细胞命运决定和功能执行过程中的重要分子机制是该领域的研究热点之一。

7月19日，该团队在《Cell Death and Disease》上发表了题目为“HippokinasesMst1 and Mst2 maintain NK cell homeostasisbyorchestrating metabolic stateand transcriptional activity”的研究性论文。在本研究中，研究者发现NK细胞中Hippo激酶Mst1和Mst2（Mst1/2）的高度活化对于其正常发育、存活及功能执行具有核心重要性。Mst1/2通过精细调控细胞增殖与线粒体代谢途径，维持细胞静息，这对于确保NK细胞的正常发育轨迹与存活至关重要。并且Mst1/2能够响应IL-15信号，促进信号转导及转录激活因子3（STAT3）磷酸化与TCF1的协同激活，这一过程对于维持NK细胞的稳态平衡具有不可或缺的作用。本项研究深入揭示了Mst1/2作为小鼠NK细胞代谢重编程与转录调控网络的中心调控元件，其对于细胞发育至功能成熟阶段中细胞静止状态的精密调控的关键作用，从而强调了细胞静息在NK细胞发育与功能完善过程中的重要作用。

（论文截图）

肿瘤细胞代谢异常是肿瘤治疗的潜在靶点，饮食限制(DR)与抗癌药物的结合应用是肿瘤治疗领域的研究热点。NK是参与肿瘤免疫监视的先天免疫细胞。然而，DR是否能辅助NK细胞控制肿瘤生长仍不确定。2024年8月16日，杨美香团队与董忠军团队再度合作，在《Cancer Immunology Research》上发表了关于DR对NK细胞功能调控机制的研究成果。在该研究中，研究者证明NK细胞在DR介导的抗肿瘤过程中发挥重要作用。单细胞RNA测序分析显示，DR处理能够显著促进功能性NK细胞亚群——即CD27+CD11b+NK细胞的富集。机制上，DR激活了转录因子Eomes的调节网络，该网络对NK细胞的发育成熟具有不可替代的关键作用。首先，DR通过优化mTORC1信号通路促进Eome的表达。这一上调过程进一步通过拮抗T-bet及其下游Zeb2的表达，使功能性CD27+CD11b+NK细胞亚群得到富集。此外，DR通过增加Eomes对染色质的接近性来增强NK细胞的功能和趋化性，导致粘附分子和趋化因子的表达升高。因此，DR治疗不仅展现了其直接作用于肿瘤细胞的潜力，更通过非肿瘤细胞自主性的途径增强了肿瘤免疫响应，促进NK细胞在肿瘤免疫监视与激活过程中的关键作用。

（论文截图）

上述两项研究成果不仅极大地拓宽了NK细胞发育与功能领域的代谢及转录调控图谱，而且作为该团队前期工作（J Exp Med. 2015；NatCommun. 2016；Cell Death Differ. 2019，2021；Cell Mol Immunol. 2014）的补充，它们不仅为NK细胞生物学的深入探索奠定了坚实的实验基础，还前瞻性地为潜在相关疾病的创新治疗策略开辟了新途径，揭示了潜在的治疗靶点。

以上的研究得到了国家自然科学基金，广东省基础与应用基础研究基金等项目的资助。

原文链接：doi:10.1038/s41419-024-06828-x

doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-0944

责编：苏倩怡