暨南大学融媒体中心讯 在国家重点研发计划及国家自然科学基金等项目资助下，暨南大学中医学院脑病个性化防治跨学科研究所所长，中医药调控脑-外周稳态与大健康粤港澳联合实验室主任陈刚教授课题组在中国优秀期刊、国际顶级期刊《Military Medical Research》（MMR，最新影响因子IF=16.7）上发表题为“Hippocampal PACAP signaling activation triggers a rapid antidepressant response”重要研究成果，揭示海马PACAP信号是抗抑郁治疗起效的新靶标及相关机制。

图1：论文首页

重度抑郁障碍（MDD）是一种普遍的但可带来自杀的重大精神疾病。常规抗抑郁药物SSRI存在一个显著的局限性是起效延迟，所以近年来国际上非常关注调控抗抑郁起效的机制。

长期以来，陈刚教授课题组专注探索经典中药复方越鞠丸快速抗抑郁独特功效及其作用机制。2022年发表于《British Journal of Pharmacology》的研究成果，揭示该功效依赖于其增强海马齿状回脑区的神经肽垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的表达，重点探索基于该信号通路多成分协同的复方物质基础研究的新范式。并进一步揭示复方等比含量的两个关键成分，是通过协同激活PACAP信号发挥功效的复方物质基础机制。

发表在MMR的研究成果力图回答以下关键问题: 海马PACAP是不是抑郁症的新靶标，特别是它在调控抗抑郁行为的起效方面有什么作用？它只是在越鞠丸中有效，还是普遍病理和治疗靶标？其调控抑郁行为关键的作用分子机制是什么？

该研究揭示慢性给予SSRI代表性药物帕罗西汀后，抗抑郁起效的时间正好与海马PACAP表达增强的时间一致，且依赖于该表达。接着发现给予海马PACAP可以引起快速起效的抗抑郁作用，其效果具有剂量依赖性，或光遗传激活该神经元的时长依赖性。相反，基因敲低或者光遗传抑制该神经元导致抑郁行为，进一步发现在多种慢性抑郁模型中海马PACAP表达都降低了，证实其为抑郁症的病理靶标。并证实快速起效抗抑郁原型药物氯胺酮也需要通过激活该分子信号而发挥作用。从机制上，首次证实了PACAP快速而短暂地抑制下游CamKII信号，它调控eEF/mTOR信号来快速增强神经可塑性相关蛋白的表达，实现快速起效抗抑郁作用。

图2：PACAP快速而短暂地抑制下游CamKII信号，它调控eEF/mTOR信号来快速增强神经可塑性相关蛋白的表达，实现快速起效抗抑郁作用

本成果源于中药复方越鞠丸快速起效抗抑郁研究发现的潜在靶标PACAP，进而系统论证PACAP在介导抑郁及抗抑郁行为起效中的枢纽性调控作用及机制，展示其在快速及慢速起效等不同类型抗抑郁药物中的一定的普遍性，为抗抑郁药物研发提供新的思路，也体现中药复方的创新性科学研究价值。

本研究论文第一作者为暨南大学中医学院青年教师张海楼博士，共同第一作者为南京中医药大学孙焱博士，陈刚教授为唯一通讯作者。

文章链接

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-024-00548-1

责编：杜明灿