暨南大学融媒体中心讯 传统中药方剂通常由多种药材组成，通过多成分协同发挥功效。然而，在方剂中，不同活性成分如何相互配合产生协同作用，一直是挑战性的问题。在抑郁症等疾病治疗中，需要既快速起效，又持久维持疗效。针对此，中药的不同成分不仅要“共同协同起效”，还要在不同时间阶段接力发挥作用、共同延长药效，而后者一直缺乏明确的理论解释和实证依据。

近日，中医学院陈刚教授团队在国际传统药学一区TOP期刊《Phytomedicine》发表题为《Ferulic acid potentiation of two natural iridoids induced PACAP signaling extended the antidepressant effects》的研究论文。研究首次提出传统方剂活性成分存在“时间协同（Temporal synergism）”的新规律，该研究显示多个成分共同发挥抗抑郁作用，特别是成分间在时间上接力协同的作用与分子机制。

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陈刚团队系统研究发现，经典方剂越鞠丸具有快速持久抗抑郁的独特功效，该功效的核心机制是称为PACAP 的神经肽靶标。源于栀子中的两种环烯醚萜成分——栀子苷（Geniposide,G）和山栀苷甲酯（Shanzhiside methyl ester,S），以它们在越鞠丸中的等比剂量，通过协同激活PACAP信号，产生快速抗抑郁作用。该研究支持栀子是该方抗抑郁的君药，结合以往研究揭示川芎对栀子的协同作用，新的研究重点探究川芎与栀子在活性成分上疗效协同的特点和实现方式。

此研究重点检验了川芎的主要活性成分阿魏酸（Ferulic acid,F）与栀子的上述成分（G和S）的协同效应。比较等比剂量的GS组合与GSF组合后发现，G+S可快速起效，但疗效仅能维持约24小时，与其快速而短暂地激活PACAP及下游快速抗抑郁信号相关；在GS基础上加入F后，即GSF，快速起效仍然保持，而抗抑郁持续时间由24小时延长至72小时，证明阿魏酸作为药效维持阶段的重要活性成分，赋予GS组合更持久的抗抑郁作用；研究还证明了阿魏酸可以在GS激发的PACAP基础上，进一步激活了PACAP下游CREB信号，而该信号反过来延续PACAP表达，从而以一种正反馈的时间协同方式介导功效持久性。

图一：阿魏酸增强栀子苷和山栀子苷甲酯的抗抑郁作用。（FA：阿魏酸；GS：栀子苷+山栀子苷甲酯；GSF：栀子苷+山栀子苷甲酯+FA）

该机制研究采用光纤记录、RNA干扰、药理阻断，以及细胞实验等多种技术手段。因果性研究显示，当脑区特异性敲低PACAP表达后，GSF的快速性和持久性就都没有了，证实PACAP信号是连个特性的基础。而若阻断CREB信号，只能消除GSF的持久性作用，对其快速性没有影响，证实CREB是介导阿魏酸与GS时间协同的关键下游信号。

图二：给药30 mins和24 hours后小鼠海马区相关蛋白表达

此研究由国家重点研发计划及国家自然科学基金项目资助。在以往研究显示方剂多成分（如G,S）在靶标机制层面上的“空间协同”基础上，此研究揭示其它成分（如F）可在时间维度形成持续效应，从而提出并验证了成分间“时间协同”特性，是多成分协同研究新突破，为解析中药方剂复杂配伍规律探索出了新的框架，也为开发兼具快速起效和长效维持的药物提供了新思路。

此研究还对越鞠丸方剂配伍相关中医理论做出了新贡献。越鞠丸是金元时期四大医家之一朱丹溪创制的中医解郁代表方剂，但是其配伍800多年来一直争议不休。明李时珍提出了栀子川芎为其方来源的独特观点，得到本研究现代科学证据的回应与支持。本研究发现有助于深化该方的理论认识，同时也为提高其质量控制水平，扩大其抗抑郁临床应用奠定了重要基础。

图三：机制图

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711326004198?via%3Dihub

责编：常凯丽