暨南大学融媒体中心讯  9月14日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院闫森/李晓江团队发表于《MedComm》的研究论文“A Novel Genetic TDP-43 Pig Model Mimics Multiple Key ALS-Like Features”带来了ALS破局之光——该研究快速稳定培育出能够模拟人类ALS多种核心特征的猪模型。这不仅是ALS动物模型研究的重大突破，更意味着我们为攻克“渐冻症”提供了新的平台！

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS）又称为“渐冻症”，是一种破坏性神经退行性疾病。然而，缺乏能够真实模拟人类疾病的动物模型，一直是新药研发道路上最大的“拦路虎”。大动物具有与人类更为相似的大脑结构和生理功能。例如，TDP-43相关的猪模型和猴模型中存在与患者相似的TDP-43胞质异常定位现象，而在小鼠模型中则没有。由此可见，大动物模型可以更好地模拟患者特征。由于新生猪的血脑屏障尚未完全形成，这对病毒穿过血脑屏障扩散到中枢神经系统极为有利。因此研究团队将AAV9-SYN-TDP43M337V病毒通过耳静脉递送到新生猪的全身。该病毒所携带的启动子为SYN，分布在中枢神经系统的病毒可以成功表达外源性的突变TDP-43M337V。

耳静脉注射突变AAV-TDP-43（M337V）病毒可在猪中产生了严重的ALS样运动障碍和行为缺陷。

TDP-43猪模型成功地复刻了人类ALS患者的主要核心特征（图1）。在行为上，它出现了进行性的后肢无力、步履蹒跚、肌肉萎缩和纤维化增加，与患者的运动功能退化过程如出一辙。病理上：在其脊髓和大脑的运动神经元中，观察到了典型的TDP-43病理特征——细胞核内的TDP-43不见了，取而代之的是细胞质中堆积的有毒蛋白团块，并且出现了磷酸化TDP-43的积累。在细胞水平上：TDP-43猪上下运动神经元大量丢失，同时伴有显著的神经炎症反应（小胶质细胞和星形胶质细胞激活）。其转录水平也与ALS患者具有相似之处。这头猪，完美复刻了“渐冻”之苦。除此之外，研究团队还发现该TDP-43猪模型中存在其他ALS动物模型所没有出现的神经退行性疾病共同特征。例如，我们发现TDP-43猪中发现了TMEM106B、SOD1和APOE4的共同病理特征，为ALS的病理机制提供了新的见解。

基于上述研究，研究团队建立了一种快速稳定的ALS猪模型方法。该模型成功地模拟了ALS的多种标志性病理特征，提供了一个独特的平台用以研究ALS中突变TDP-43驱动的致病机制，以及这些病理事件在ALS进展中的相互作用。

暨南大学黄春辉博士（暨南大学附属第六医院）和郑潇博士为本论文共同第一作者。暨南大学闫森研究为本论文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等基金的支持。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、广州市脑科学重点研究计划、广东省科技厅，广州市科技局、暨南大学、暨南大学王宽诚基金会、广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室的大力支持。该工作得到了暨南大学李晓江教授，李世华教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学教授的大力支持。

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