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生理学科研团队在代谢、神经、生殖内分泌生理研究领域取得系列重要研究进展

字体: 2022年04月21日 浏览量: 来源: 基础医学与公共卫生学院 作者: 许戈阳 发布:新闻中心

近年来,暨南大学基础医学与公共卫生学院生理学系科研人员主要采用电生理学、光/声/化学遗传学、动物行为学、在体钙成像、分子生物学等技术手段,在代谢、神经以及生殖生理领域进行研究,取得系列研究进展,相关成果连续发表于Advanced Science(IF:16.8,2022年)、Molecular Psychiatry(IF:15.99,2021年)、Biological Psychiatry(IF:13.38,2022年)、APSB(IF:11.4,2022年、2020年)等学术期刊。

生理学科研团队近三年发表科研论文(第一或通讯)汇总表:

【许戈阳教授课题组研究简介】

随着生活水平提高,代谢性疾病如肥胖、糖尿病的发病率骤增。胃肠消化道除参与食物消化吸收外,同时是人体最大的内分泌器官,分泌众多激素参与摄食、血糖的调控。哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是细胞内一类重要的能量感受分子,在细胞增殖分化等过程起着关键性调控作用。

近年来许戈阳教授团队发现消化道内分泌细胞的mTOR信号分子可通过感受机体能量状态来调控肠源性激素GLP-1的合成、分泌,从而维持血糖稳态。研究还发现上消化道胃组织与下消化道回肠之间存在Cross talk,这种Cross talk的形成主要由胃X/A样细胞与肠道L细胞内mTOR能量信号分子和各自分泌的激素如ghrelin、GLP-1来介导,对机体能量平衡维持至关重要。(Diabetologia 2012年, 2015年; Mol Cell Endocrinol 2015年, 2016年; J Mol Endocrinol 2016)。

RYGB胃旁路手术作为临床上治疗重度肥胖合并糖尿病的手术方法,重排胃肠的解剖结构,使得食物绕过近端肠道直接进入远端肠道,我们的研究发现手术显著激活术后胃、肠道以及肝脏mTOR信号通路活性,各消化器官mTOR被激活后,胃组织通过抑制ghrelin生成、肠道加速GLP-1合成释放,而肝组织则抑制了脂肪酸从头合成等途径纠正了能量失衡,起到显著降糖、减重以及改善脂肪肝功能(Ebiomedicine 2018; Cell Physiol Biochem 2018; BBA - Molecular Basis of Disease 2019; J Mol Endocrinol 2019; Acta Pharmaceutica Sinica B 2020;J Endocrinol Invest2021、2022)。

致心律失常性心肌病(ACM)是一种心肌被纤维脂肪组织所进行性代替的致命性心脏病。患者临床表现为心室扩大、心律失常和猝死。发病人群通常集中在青少年。研究数据显示,ACM 诱发的运动员猝死占所有病例的20%。临床上尚无有效的治疗ACM 的方法。目前的药物治疗和生活方式管理多用来减轻和控制症状,以期降低并发症尤其是猝死的风险。

因此,深入了解 ACM 的发病机制以及寻找延缓该疾病发生发展的有效药物具有重大的临床意义。我们的研究发现DSG2基因突变后心脏mTOR-4EBP1-PPARα 信号通路受损,心肌β氧化能力丧失以及心脏功能障碍,最终导致心脏脂质蓄积和心功能受损。心脏特异性靶向激活PPARα(包括药物非诺贝特的使用)将有望成为改善 ACM 患者心脏脂质蓄积和心功能受损的有效方法(Acta Pharmaceutica Sinica B 2022Accepted,Orphanet J Rare Dis 2021)。

 

以上研究论文,许戈阳教授均为独立或共同通讯作者,暨南大学为第一、通讯作者单位。北京大学张炜真教授、暨南大学王华东教授在以上课题进行中给予大力支持和指导,广东医科大学附属东莞第一医院心血管中心林玉壁医生合作进行了致心律失常性心肌病的研究。

郭景慧副教授主要聚焦开发新型神经调控工具的研究,通过与光学或声学领域中的先进技术交叉,配合神经领域的病毒转染、电生理、在体钙成像以及动物行为学等技术手段,开发精准神经调控工具。近三年来相关成果发表在Advanced Science(IF:16.8), Light: Science & Applications(IF:18.4), ACS Nano(IF:11.2), Cell reports(IF:9.69), iScience(IF:5.84)等期刊。

其中,2022年2月20日发表在Advanced Science杂志上的标题为“Photonic Nanojet‐Mediated Optogenetics”,该研究将聚苯乙烯微球作为光学微透镜,产生光子纳米喷流效应,有效降低了光遗传的输入光功率并抑制了对非靶向神经元的非特异性作用,从而提高了光遗传对目标神经元的调控精度。该项工作是与暨南大学纳米光子研究院张垚课题组及香港理工大学生物医学工程系孙雷课题组合作完成。郭景慧课题组亦致力于超声敏感离子通道的筛选,并且将其应用于新兴学科“声遗传学”领域,将超声这种无创安全、高时空分辨率的刺激手段应用于神经科学研究领域以及临床治疗。相关研究成果发表在Cell reports及iScience杂志上。

工作总结图:基于纳米喷射流的光遗传技术(图源:Guo JH, et al., Advanced Science, 2022)

此外,郭景慧课题组还聚焦于机械敏感离子通道在女性生殖系统中的生理病理机制研究。课题组早期致力于上皮钠通道在女性子宫内膜上皮细胞生理功能中的研究,利用电生理、分子生物学、实验动物学以及临床样本分子检测等技术揭示了上皮钠通道在胚胎着床(Nature Medicine, 2012, IF25.43)以及分娩过程(EMBO Molecular Medicine,2018,IF10.62)中的生理功能,并且明确了其在临床上胚胎着床失败以及早产等疾病中的作用。

 

工作总结图:上皮钠通道(ENaC)调控分娩中炎性因子水平的机制

(图源:Ruan YC & Guo JH, et al., EMBO Molecular Medicine, 2018)

张继春副教授主要聚焦脑源性神经营养因子的转录翻译在神经精神疾病发病机制中的作用,及其治疗药物的研究,近三年来围绕该主题成果相继发表于Translational Psychiatry、Acta Pharmacologica Sinica、Molecular Psychiatry等期刊。其中,2021年11月24日在Molecular Psychiatry(IF:15.992)上发表的题为“Microglial ERK-NRBP1-CREB-BDNF signaling in sustained antidepressant actions of (R)-ketamine”的研究论文。该成果首次报道小胶质细胞的ERK-NRBP1-CREB-BDNF信号通路介导右旋氯胺酮快速而持久的抗抑郁作用。该研究成果进一步完善了右旋氯胺酮抗抑郁作用的理论基础,促进了右旋氯胺酮在抑郁症治疗的临床应用,有望使全球千千万万的抑郁症患者受益。项目研究得到了日本千叶大学神经精神保健教育研究中心、暨南大学中医学院方证研究中心、暨南大学基础医学与公共卫生学院药理学系大力支持。

 

工作总结图:R-氯胺酮抗抑郁工作模式图

(图源:Yao W, et al., Mol Psychiatry, 2021)

林嵩老师主要通过电生理、光/化学遗传学、在体钙成像以及动物行为学等技术手段,从事情绪功能的神经编码及其神经环路调控机制的研究,近三年来相关成果发表在Biological psychiatry、Brain behavior and immunity、Psychopharmacology、Translational Psychiatry等期刊。其中,2022年2月22日在Biological Psychiatry(IF:13.38)上发表的题为“The ATP level in the medial prefrontal cortex regulates depressive-like behaviour via the mPFC-LHb pathway”的研究论文首次从细胞及神经环路水平解析了mPFC的ATP水平对LHb神经活动及抑郁样行为的调节作用,为抑郁症及ATP的抗抑郁作用提供了理论基础。该项工作主要由南方医科大学高天明院士指导,在暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院苏国辉院士、任超然研究员、黄鲁研究员大力支持下完成。

 

工作总结图:ATP调节抑郁样行为的神经环路机制

(图源:Lin S, et al., Biol Psychiatry, 2022)

吕静雅老师一直致力于研究脂毒性与胰岛β细胞失能之间的关系,从多方面阐述了ABCA1转录表达的调控机制及其在缓解胰岛β细胞脂毒性的重要作用,并因此确立了降低胰岛β细胞脂毒性进而靶向防治糖尿病的长远目标。相关研究项目获得日本香川大学医学部内分泌代谢内科村尾孝児教授的大力支持,并获得日本学术振兴会的青年基金项目资助。近年来的研究成果以第一作者或通讯作者发表于Nutrients、Molecular Metabolism、Journal of Lipid Research等期刊。

 

前期工作总结图:胰岛β细胞中ABCA1基因的转录表达机制

杨杰老师主要通过病毒转染、分子生物学以及动物行为学等技术手段聚焦神经病理性疼痛在外周机制的研究,围绕外周神经损伤后离子通道在DRG神经元上的差异性表达变化参与神经元兴奋性升高的机制。主持三项科研基金:国家自然科学青年基金、中央高校基本科研业务费(理工医)项目、广州市科技计划项目。近年来围绕该主题成果相继发表于Pain,BrainBehavior andImmunity,Neuropharmacology等期刊。其中,在BrainBehavior andImmunity上发表的成果报道外周神经损伤后N-型钙离子通道在DRG神经元胞体上的差异性表达,并且未损伤DRG神经元胞体上调表达的N-型钙离子通道参与了神经元兴奋性的升高,为神经病理性疼痛的治疗和药物的研发提供了新思路和基础研究的支持。该工作由中山大学刘先国教授、庞瑞萍教授的支持下完成。另外在代谢和神经的交叉领域的相关研究成果发表于Journal of Cellular Physiology等期刊,该工作在暨南大学许戈阳教授的支持下完成。

前期工作总结图:外周神经受损后DRG上离子通道的表达改变

陈俊江老师主要致力于多药耐药相关蛋白在女性生殖系统中的生理病理机制研究。发现MRP4除了传统的肿瘤耐药方面,其生理功能在子宫内膜上皮细胞中起着重要的作用。首次阐明了MRP4调节Wnt/β-catenin信号通路,从而参与正常子宫内膜胚胎着床的过程以及子宫内膜相关疾病的病理转化。为胚胎着床率低下的女性不孕不育成因和子宫内膜相关疾病的发生发展提供了理论基础和新的药物靶标,相关研究在Theranostics上发表,并选为当期期刊封面文章。该项工作主要由南方医科大学邹飞教授、香港中文大学陈小章教授指导,在香港理工大学阮晔纯教授大力支持下完成。

 

期刊封面:Volume 9, Issue 7, 2019

(图源:Chen J.J., et al., Theranostics, 2019)

(基础医学与公共卫生学院)

责编:杜明灿

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