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粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组发现运动促进戒毒康复的神经机制

字体: 2021年10月25日 浏览量: 来源: 粤港澳中枢神经再生研究院 作者: 张力 发布:新闻中心

10月22日,暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组在精神病学领域顶级期刊《分子精神病学》(Molecular Psychiatry,影响因子:15.992)在线发表题为“运动改善可卡因导致的皮层突触缺陷(Physical exercise rescues cocaine-evoked synaptic deficits in motor cortex)”的研究论文,阐述了运动促进戒毒后神经康复的神经机制。这也是该团队暨2019年发表于Science Advances期刊论文揭示运动增强皮层突触发生的关键分子通路(doi: 10.1126/sciadv.aaw1888)之后,在运动和脑健康领域取得的又一重要成果。

药物成瘾伴随皮层突触重塑与功能改变,导致学习与记忆功能下降。研究团队利用穿颅活体双光子成像技术,动态刻绘了可卡因暴露后小鼠运动皮层第五层锥体神经元顶树突棘重塑现象;发现可卡因引起树突棘形成降低,伴随兴奋-抑制的突触传递失衡,从而介导了运动学习的损害。研究团队进一步采用平板跑步机有氧训练模式,发现一星期的运动训练可以有效逆转树突棘丢失、突触失衡的现象,并提升学习能力。进一步研究提示,慢性有氧运动能激活脑内雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路,进而促进核糖体蛋白S6介导的突触相关蛋白合成,增强皮层锥体神经元树突棘结构重塑和突触可塑性。而通过抑制皮层局部mTOR信号转导或干扰新蛋白合成通路,可阻断上述运动干预的效果。

本研究通过活体双光子成像技术发现,持续的可卡因暴露引起小鼠初级运动皮层(M1)的L5层锥体神经元顶树突棘新生率显著下降,伴随兴奋性突触传递的增强,以及突触前生长激素抑制素阳性中间神经元(SST-IN)的过度活动,最终导致局部兴奋-抑制稳态(E/I balance)的失衡。这些过程参与到动物认知行为损害过程中(如运动学习能力的下降)。研究者通过在药物戒断后,连续给予7天、每天1小时的平板跑步机训练,发现可以有效恢复正常的树突棘发生(图1),重塑突触传递以及兴奋抑制平衡(图2),并显著提升动物的运动学习能力。

图1 运动促进成瘾药物戒断期皮层突触重塑

图2 皮层局部兴奋-抑制微环路的运动调控

为进一步解析运动引起皮层突触功能重塑的神经机制,研究者探索了皮层中不同分子信号通路的变化,发现运动可以激活皮层内雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路。通过药理学干预或DOX-ON介导的基因表达敲减手段抑制mTOR通路,或阻断新生蛋白合成(de novo protein synthesis)通路等手段,则可以消除运动引起的皮层突触功能重塑。这些证据提示,运动通过激活皮层神经元内mTOR通路,调控突触活动,增加新生突触,并提升学习能力(图3)。

图3 运动增强皮层突触重塑并促进戒毒康复的分子-环路机制

该研究揭示了成瘾药物导致认知损害的树突结构重塑与突触功能改变机制,进一步解析了运动促进认知功能康复的细胞与分子机理,为运动与脑健康领域提供更多理论支撑。针对运动皮层突触功能与神经活动的非侵入测量,有望为运动训练的脑功能改善提供客观生理指标;靶向运动调控脑内分子信号通路的药物开发研究,有助于进一步优化运动对脑功能的调控效力。

该研究在暨南大学苏国辉院士支持下完成,上海市精神卫生中心袁逖飞团队为项目共同完成方。实验工作主要由暨南大学神经生物学专业硕士毕业生程童(现为香港理工大学博士生)完成,暨南大学黄晓丹博士,胡雪菲、王斯祺(生命科学技术学院本科生)、陈凯博士、韦计安、晏兰等同学亦参与了课题工作。

本项目同时得到了国家自然科学基金项目(批准号:32070955,31771215)、科技部重点研发专项(批准号:2020YFA0113600)、广州市脑科学重大专项(批准号:202007030012)等基金的资助。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41380-021-01336-2

责编:李伟苗

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