暨南大学融媒体中心讯 该研究于2026年9月8日在线发表于Cell子刊《Cell Reports》，由暨南大学费嘉教授与聂红教授团队合作完成。研究团队从经典名方黄连解毒汤出发，首次证实其核心活性成分小檗碱是一种天然来源的分子胶降解剂，可通过降解HIF1α蛋白、诱导铁死亡，有效克服白血病BCR-ABL1非依赖性耐药。费嘉教授与聂红教授为本文共同通讯作者，基础医学与公共卫生学院在读博士研究生苏睿为本文第一作者，基础医学与公共卫生学院在读硕士研究生徐荣君、石文静、宋文静为共同第一作者。
本研究发表于《Cell Reports》的在线文章首页截图
慢性粒细胞白血病耐药问题长期困扰临床，约30%~40%的耐药患者不依赖BCR-ABL1激酶突变，其机制高度异质，涉及多条旁路通路，逐一阻断疗效有限。但这些通路殊途同归，导致耐药细胞活性氧水平显著升高，暴露出可被药理学利用的氧化脆弱性窗口。研究团队从复方黄连解毒汤出发，遵循“复方-单味中药-活性成分”的筛选策略，锁定黄连与黄柏共有的关键成分小檗碱。实验表明，小檗碱可进一步推高耐药细胞已处于高位的活性氧，逾越耐受阈值，诱导铁死亡。
BR克服慢性粒细胞白血病机制示意图
核心突破在于首次确证小檗碱是天然分子胶降解剂。分子胶降解剂通过诱导E3泛素连接酶与靶蛋白邻近相互作用，促使靶蛋白经泛素-蛋白酶体系统降解。本研究证实，小檗碱直接结合HIF1α，并剂量依赖性地增强E3泛素连接酶TRIM28与HIF1α的相互作用。随后TRIM28催化HIF1α在K674/K721位点发生K48泛素化并经蛋白酶体降解，阻断其转录激活功能。HIF1α降解后，下游PDE4D转录受抑，导致谷胱甘肽耗竭与脂质过氧化，触发铁死亡，高效清除耐药细胞。
SPR证实BBR作为天然分子胶促进HIF1α与TRIM28结合
与现有合成分子胶降解剂相比，小檗碱来源于黄连、黄柏等中药，具有数千年人用历史，安全性已有初步验证，为后续药物开发与临床转化奠定良好基础。该研究得到广州市科技计划项目、深圳市科技重大专项及天然药物与仿生药物国家重点实验室开放课题资助。
文章DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117889
文章网址：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00967-8
责编：李梅