暨南大学融媒体中心讯 近日，我校基础医学与公共卫生学院医学免疫学系、老年免疫学研究所陈国兵教授团队，联合挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院Evandro Fei Fang教授团队等，在衰老研究领域顶级期刊Nature Aging在线发表题为“Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology”的研究成果。我院2024届博士研究生潘君平为第一作者，王平洁、张剑英、Anne-Brita Knapskog, Leiv Otto Watne等为论文共同第一作者，陈国兵教授与Evandro Fei Fang教授为共同通讯作者。该研究得到了康奈尔大学的Li Gan教授，英国剑桥大学的William A. McEwan教授，捷克Charles大学的 Martin Vyhnalek教授，清华大学的胡泽平教授，伦敦大学学院的Henrik Zetterberg教授，挪威科技大学的Menno P. Witter教授，伦敦国王学院和斯塔万格大学的Dag Aarsland教授，奥斯陆大学的Jon Storm-Mathisen和Geir Selbæk教授等多位国际知名专家的大力支持与合作。
团队人员
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其核心病理包括Aβ沉积、Tau蛋白异常聚集及神经元功能退化。自噬，特别是线粒体自噬是维持神经元稳态的重要质量控制系统，但其在衰老及AD进展中如何受损，仍缺乏系统性证据。ULK1是启动自噬和线粒体自噬的关键蛋白，本研究围绕ULK1水平在AD中的变化及功能展开系统研究。
基于奥斯陆大学相关临床队列，团队发现血清和脑脊液中ULK1水平随增龄下降，在AD患者中进一步降低，且脑脊液ULK1水平与Tau病理及疾病进展密切相关。人脑组织分析发现，AD患者海马、前额叶皮质和内嗅皮质等关键脑区神经元ULK1表达明显下降，提示ULK1减少可能与AD脑内病理进展密切相关。
团队利用多种AD模型进一步验证ULK1的功能。结果显示，在5xFAD AD小鼠模型中，上调ULK1可改善学习记忆能力，减少Aβ斑块负荷，并改善线粒体稳态和线粒体自噬功能。在hTau.P301S AD病理小鼠模型中，ULK1过表达可显著减轻Tau异常磷酸化和乙酰化，改善认知功能。研究还在Tau细胞系和秀丽隐杆线虫模型中证实，ULK1激活能够抑制Tau聚集并改善Tau相关记忆缺陷。
机制研究发现，ULK1通过增强自噬，特别是线粒体自噬，改善受损线粒体清除，提高细胞NAD⁺水平，并激活NAD+-SIRT1轴，从而降低乙酰化Tau水平，减轻Tau病理。结果表明，年龄相关的ULK1下降可能导致自噬/线粒体自噬受损，进而促进AD病理积累和认知功能下降。
该研究从临床队列样本、人脑组织、AD小鼠模型、Tau细胞系及线虫模型等多个层面，系统揭示了ULK1下降与AD病理进展之间的关系，提出ULK1可能是AD疾病进展的重要生物标志物和潜在治疗靶点，为开发基于自噬/线粒体自噬调控的AD干预策略提供了新的理论依据。
本项工作得到了国家自然科学基金、广东省及广州市相关科技项目、暨南大学中央高校基本科研业务费等项目的大力支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z
责编：常凯丽