暨南大学融媒体中心讯 肠道是人体摄入外源性营养物质的最主要组织，同时也是病原微生物入侵机体的主要部位之一，也因此是机体免疫系统最活跃的组织之一。正常状态下，肠道组织中的免疫系统保持着微妙的平衡：效应性免疫细胞时刻监视并清除入侵的病原微生物，但其过度反应会对周围组织造成炎症性损伤；调节性免疫细胞抑制过度免疫反应，并促进受损组织的修复。当上述免疫平衡被打破，就会增加肠道组织感染或罹患炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的风险。流行病学研究很早就发现，IBD在西方发达国家发病率显著高于全球平均水平；并且，在新兴工业化国家中，IBD发病率仍在逐年上升。饮食结构的西方化是IBD发病率上升的重要因素，其中西式饮食结构中的高脂肪含量是重要诱因。既往的研究已经发现高脂饮食（High-fat diet，HFD）增加罹患肠炎风险的多种机理：改变肠腔内营养结构，直接影响肠道菌群结构；影响肠道抗菌肽、抗体、粘液层的分泌，导致有害致病菌丰度上调；增加肠道上皮屏障的通透性，增加致病菌入侵的风险。这些因素会引起IFN-γ、IL-17A、TNF-α、IL-1β等致炎因子表达上调，促进肠炎。但是，这些机理并不能解释，为何调节性免疫细胞在这种情况下不能有效抑制过度免疫反应。
近年来的研究发现，HFD还会引起肠道组织Treg细胞（发挥免疫抑制功能的关键细胞之一）比例与数量的显著下调，是机体免疫抑制能力衰减的重要表现；但是HFD导致Treg细胞数量减少的原因尚未完全解析。2024年8月16日，我校生物医学转化研究院与药学院合作，在《Cell Reports》杂志发表了题为“Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high fat diet related colitis”的研究论文。该研究发现，Treg细胞具有偏好使用多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）来合成细胞膜磷脂的固有属性，导致其细胞膜更容易被脂质过氧化，引发铁死亡，进而导致Treg细胞数量减少、免疫抑制功能降低。而西式饮食结构或HFD中含有高丰度的PUFAs（如花生四烯酸，arachidonic acid，AA），因此，大量脂质摄入引起Treg细胞铁死亡，进而导致免疫抑制功能下降，不能有效抑制肠炎。
在该工作中，研究人员发现，HFD在结肠组织选择性诱发Treg细胞铁死亡，而未引发效应性T细胞（Tconv）铁死亡；在高脂含量更为丰富的小肠组织，HFD对Treg细胞铁死亡的诱导则更为严重。既往的研究已经发现，Treg细胞具有利用脂质来提供能量或作为物质来源的偏好性。在本工作中，研究人员利用磷脂组学分析发现，相比于Tconv细胞，Treg细胞具有优先使用PUFAs用于合成细胞膜磷脂的偏好性；当添加外源性PUFAs（如花生四烯酸）时，Treg细胞与Tconv细胞中PUFA-PLs含量的差异则进一步扩大。富含PUFA的膜磷脂更容易被细胞代谢过程中产生的活性氧进行脂质过氧化，进而引发细胞膜受损和铁死亡；因此导致Treg细胞数量减少，并加重肠炎。Treg细胞中特异性缺失GPX4（一种利用谷胱甘肽来清除脂质过氧化的关键酶分子）的小鼠，在饲喂正常饲料至4月龄，未表现出明显的肠道炎症或体重异常；但在一旦饲喂HFD，该小鼠便表现严重的肠炎和消瘦，甚至在喂食HFD饲料的12-13周内全部死亡。当补充维生素E（兼具脂溶性和还原性，可以抑制脂质过氧化），则可以挽救该小鼠免于肠炎或死亡
我校医学部—生物医学转化研究院的曹广超副研究员、药学院的何蓉蓉教授、李怡芳教授、孙万阳副教授、生物医学转化研究院的尹芝南教授，以及中山大学附属第六医院的郅敏教授为本论文的共同通讯作者。暨南大学生物医学转化研究院的严俊杰博士、曾莹莹硕士、关泽荣博士，基础医学与公共卫生学院的李振华副研究员，药学院的牛杰博士和中山大学附属第六医院的罗顺昌博士和赵俊章博士为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114636
此外，我校生物医学转化研究院曹广超副研究员还作为共同通讯作者，于今年7月9日在《Cell Death & Disease》、8月8日在《Redox Biology》发文，分别揭示了银屑病和新生儿坏死性小肠结肠炎的新的病理机制。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-024-06887-0
https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103303
曹广超副研究员自2019年10月入职我校生物医学转化研究院至今，已先后以（共同）第一/通讯作者身份，在《Nature》、《J Clin Invest》、《Science Bulletin》、《Cell Reports》等中科院I区期刊发表研究论文10篇。
责编：李伟苗