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【光明日报】从“锦毛鼠”到“二师兄” ——世界首例神经疾病基因敲入猪在广东诞生

字体: 2018年04月02日 浏览量: 来源: 光明日报 作者: 王忠耀 苏运生 发布:新闻中心

(光明融媒见习记者王忠耀 通讯员苏运生)近日,由暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员和美国Emory大学李世华教授领衔的团队,首次成功地利用基因编辑技术和体细胞核移植技术制备了亨廷顿疾病猪基因敲入猪模型。3月30日,这一研究成果被国际顶级期刊《细胞》(《CELL》)杂志刊发。

研究人员与实验猪

(研究人员与实验猪

从鼠到猪:探索一直在路上

随着我国社会老龄化程度不断加深,因老龄化引起疾病包括亨廷顿疾病、阿尔茨海默病、帕金森病等在内的神经退行性疾病成为了生命科学领域亟待攻克的难题。神经退行性疾病是致病蛋白变异后沉淀在神经细胞中,造成神经细胞功能紊乱,并引发神经细胞死亡,从而导致神经退行性疾病发生。

由于在研究中发现,目前常用的实验动物鼠与人之间的种属差异过大,无法表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征,因此,团队成员们开始将目光转移到大动物、非人灵长类动物身上。2008年,李晓江和李世华通过与美国Emory大学合作,成功将外源性的突变基因引入猕猴体内,建立了世界上第一只转基因亨廷顿疾病猴模型。

在转基因亨廷顿疾病猴模型中,可以明显地观察到相应的病理特征和行为变化。但由于实验中的转基因猴子基本在出生后较短时间内死亡且无法传代,因而无法达到筛选治疗疾病的药物的目的。

考虑到猪的大脑与人类也较为相似且具有较短的繁殖周期为多胎动物更利于作为动物模型进行疾病的研究。在2010年时,李晓江教授与在ips嵌合体猪等研究领域具有丰富经验的赖良学研究员合作,共同建立了首例转基因亨廷顿疾病猪模型。

然而转基因亨廷顿疾病猪模型也出现了具有明显的表型特征,但不易存活、无法传代的问题。“人是在某个定点基因突变而导致亨廷顿疾病,而目前转基因技术是随机性的在内性基因中插入外源性突变基因,其表达量也高于内源性致病因。”团队成员闫森博士向记者解释道。

李晓江教授对研究成果进行说明

(李晓江教授对研究成果进行说明

基因编辑来相助:研究取得关键突破

为了建立能更准确模拟亨廷顿疾病的动物模型,同时也给其他退行性疾病动物模型制备及建立提供新的参考,2013年李晓江与赖良学团队再度合作,尝试将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中。

随着基因编辑技术的发展,基因定点插入效率低的问题得到了有效的改善。团队最终成功建立了亨廷顿疾病基因敲入猪模型,即一个与亨廷顿疾病病人的突变基因一模一样的猪模型。通过研究,亨廷顿疾病猪基因敲入模型不但能够模拟亨廷顿疾病患者在大脑纹状体的中型棘突神经元选择性死亡的典型病理特征,而且在行为表型上也能表现出类似亨廷顿疾病的“舞蹈样”行为异常,更难能可贵的是这些病理及行为学表型都可以稳定地遗传给后代。

作为全球首例亨廷顿疾病猪基因敲入模型,它表明在模拟病人的神经病理变化特别是脑疾病方面大动物模型的确比小动物模型更具优势。同时,它也为制备其他疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据。神经疾病基因敲入猪的成功,将推动我国发展出大动物疾病模型的医药研发产业链,促进针对阿尔茨海默病、帕金森症等神经退行性疾病的新药研发进程。

研究团队

(研究团队

“实验不能停”:双管齐下克痼疾

《细胞》与《自然》、《科学》并称为“世界三大顶级科技杂志”,主要刊登全世界在生命科学研究领域的最新、最重要的原创性成果。“做科研特别不能急功近利,我们这个项目做了好几年,其实主要是在等待。不是说一有结果就发布,我们在等待更多的结果。”在李晓江看来,优秀的科研工作者的共性素质或许可以总结为:兴趣、坚持、耐心。

“实验不能停,生物科技日新月异,停下来就跟不上发展的步伐。文章发表的确会比较开心,主要是多年的辛勤劳动得到肯定,但这种幸福也只是短暂的,困难依然还在,疾病仍未被攻克,这篇文章的发表更激起了老师们、伙伴们的研究欲望和信心,希望有朝一日攻克下这些困扰目前或者即将困扰未来的我们的疾病,我们一直在和时间赛跑。”闫森博士表示。

疾病模型建立成功之后,团队已经着手开展了新的研究,他们将利用亨廷顿疾病猪基因敲入模型来继续研究如何治疗神经退行性疾病,以期尽早将研究成果运用于临床,与此同时,他们还将继续利用大动物建立更多的疾病模型用于临床前的研究及转化。(2018-03-30)

责编:苏运生 苏佳霖

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