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【迈向高水平】暨南重要科研成果发布专栏

字体: 2019年03月01日 浏览量: 来源: 粤港澳中枢神经再生研究院 作者: 发布:新闻中心

近日,我校粤港澳中枢神经再生研究院在帕金森病的非人灵长类模型研究、肌萎缩侧索硬化症研究领域上取得了重要研究成果,助力我校“双一流”和高水平大学建设。

肌萎缩侧索硬化症研究方面取得重要进展 获Acta Neuropathologica在线发表

2月27日,神经病理学顶尖杂志Acta Neuropathologica (IF=15.872)在线发表了我校粤港澳中枢神经再生研究院李晓江课题组的研究论文。论文的第一作者为李晓江课题组的殷鹏博士后。李晓江、美国Emory大学李世华及中国医学科学院动物研究所刘云波为共同通讯作者。

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS),是一种渐进和致命的神经退行性疾病,表现为中枢神经系统内上、下运动神经元的退化和死亡。病理上,致病蛋白TDP-43 (mTDP-43)从神经细胞核内转移到胞浆并累积造成细胞毒性。然而,转基因小鼠中的mTDP43主要累积在神经细胞核中,与病人脑内胞浆中mTDP-43聚集的特点有很大差异,因而造成了利用小鼠模型研究mTDP-43病理机制上的局限性。

李晓江课题组以灵长类猕猴做研究对象,发现表达mTDP-43的猕猴不仅呈现出运动障碍,其脑内的mTDP-43也累积在神经细胞浆中。进一步研究发现,人与猕猴有特异的半胱天冬酶caspase-4将TDP-43剪切, 使剪切的产物在神经细胞浆中累积。结合李晓江课题组最近从亨廷顿病猪模型 (Yan et al., Cell 2018, IF 31.3)和帕金森猴模型(Yang et al., Cell Res 2019, IF 15.39)中所获得的发现,mTDP-43猴模型的研究进一步证实了大动物能很好模拟病人的重要病理变化,是今后研究及治疗脑疾病中的重要动物模型。

本项研究获得科技部与广东省科技厅的项目资助。

图:mTDP-43在猕猴和小鼠大脑黑质中表达与分布不一样。 a. 免疫荧光染色显示mTDP-43分别聚集在猕猴细胞浆中和小鼠细胞核中。 b. Western blotting显示mTDP-43在猕猴细胞中以片段化形式存在,而在小鼠中主要以全长型形式存在。

帕金森病的非人灵长类模型研究领域取得重要进展 获Cell Research在线发表

帕金森病 (Parkinson’s Disease, PD) 作为仅次于老年痴呆的第二大神经退行性疾病,在全球65岁以上人群中的发病率高达1-2%。帕金森病是以脑黑质区多巴胺能神经元渐进式丧失为病理特征的最为常见的运动障碍型神经退行性疾病,该病目前尚无法治愈。

动物模型是研究疾病的重要工具,目前用于研究PD的动物模型主要是基因修饰的小鼠。然而,小鼠和人类在大脑结构和行为学特征上存在巨大差异,小鼠的PD模型并不表现神经元死亡。 缺乏能有效模拟帕金森病理特征的动物模型阻碍了科学家深入了解PD的病理机制和开发有效的药物。

为了开发新型的PD动物模型,,粤港澳中枢神经再生研究院李晓江研究组和中国医学科学院动物研究所秦川和刘云波研究组密切合作,使用CRISPR/Cas9编辑技术在猕猴胚胎中打靶PINK1基因。PINK1基因突变可引发青少年型帕金森疾病,是目前公认的青少年型帕金森疾病的高发致病基因之一。研究结果表明,PINK1基因缺失可导致猴大脑及黑质区神经元数目显著降低,神经元有明显死亡的病理特征。由于PINK1缺失的小鼠以及猪模型均未发现有上述病理变化,从而表明PINK1基因在灵长类动物大脑中有重要的特异性功能。 本项研究首次报道了PINK1基因突变可在大动物中模拟PD病人中的重要病理特征,为我们理解及治疗帕金森病提供了重要动物模型,也揭示了非人灵长类动物模型在研究重大脑疾病中的重要性和必要性。

该研究于2019年2月15日在线发表在国际著名杂志 Cell Research(IF:15.393), https://www.nature.com/articles/s41422-019-0142-y。论文的第一作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨伟莉博士后。美国Emory大学李世华教授也参与指导。本项研究获得科技部项目-国家重点研发计划资助。

图:a. PINK1缺失导致猴大脑皮层及纹状体部位神经元数目显著减少。 b. 电镜结果进一步在超微结构上显示,PINK1缺失引发猴大脑皮质,黑质及纹状体部位的神经元变性死亡。

(粤港澳中枢神经再生研究院)

责编:李伟苗

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